凍幹製劑委托加工影響因素匯總

凍幹製劑是臨用前配成溶液，混懸液應用的滅菌藥物冷凍幹燥製品，是一種注射劑產品，由於注射劑可直接注射進入人體血液，所以對其質量要求更高，藥物和使用的各種輔料必須有極高的純度，且無微生物汙染和毒性成分。大致流程為：原液和輔料按一定比例配製成溶液，然後經過無菌過濾以備灌裝及凍幹；

溶劑

溶劑是冷凍幹燥製劑凍幹前用於溶解藥物和臨用前複溶產品的主要賦形劑，適用於注射劑的溶劑係統僅限於對人體無毒性、對組織無(或很少)刺激的溶劑。注射用水是首選的注射用溶劑，當注射用水不能滿足注射劑藥物性質(如溶解度、穩定性等)及臨床要求(如速效、長效、減輕刺激安全性等)時，才會考慮其他非水溶劑，如乙醇、丙二醇、叔丁醇，PEG、DMSO等。

注射用水

注射用水為純化水經蒸餾所得的水，可用於注射劑的配製。純化水是經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法製得的供藥用的水，不含任何附加劑純化水可作為配製普通藥物製劑的溶劑或試驗用水，但不能用於注射劑。滅菌注射用水為注射用水經滅菌所得，主要用於注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。

注射用水的質量要求在藥典中有嚴格規定，檢查項目除包括pH、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氯化碳、易揮發物、不揮發物與重金屬、微生物限度檢查外，還包括細菌內毒素檢查，要求每毫升中內毒素含量不得超過0.25EU。

藥典中還規定：注射用水必須在防止內毒素產生的設計條件下生產、貯藏及分裝。其質量應符合藥典二部注射用水項下的規定。注射用水可作為配製注射劑的溶劑或稀釋劑及注射用容器的精洗水。為保證注射用水的質量，必須監控蒸餾法製備注射用水的各生產環節，定期清洗與消毒注射用水製造與輸送設備，嚴防內毒素產生。一般應在80℃以上保溫、65℃保溫循環或4℃以下的無菌狀態下存放，並在製備後12h內使用。

凍幹輔料

在冷凍幹燥中，通常需在藥液中加入某些輔料以提高凍幹製品的質量，如提供必要的骨架支撐、提高藥物的穩定性等。其主要功能有：

1.在凍幹溶解度較低的物質或微量活性藥物時，若溶液濃度太低（質量分數小於4%），則被凍幹藥物在抽真空時，會與水蒸氣一起飛散，或凍幹後變成鬆散結構。因此在凍幹前必須在溶液中加蔗糖、山梨醇等賦形劑，使其固體物質的質量分數在4%~25%之間，凍幹後形成疏鬆的團塊結構。

2.在藥物溶液中加些膠狀物質，可以防止結凍前溶質沉澱和凍幹後發生破碎。

3.添加某些物質（如pH調節劑）可改變製品溶液的pH，可提高產品的崩解溫度使產品易於凍幹。

4.在產品中添加抗氧化劑，可改善產品的貯藏穩定性和提高其貯藏溫度。

5.在凍結、升華或貯藏過程中，會導致一些具有生物活性的微生物或病毒等因細胞膜破裂、細胞脫水、細胞質濃縮等而死亡。凍幹前加上某些抗凍劑或保護劑，可減少這些損害。

6.可減小或抑製儲存過程中活性成分的變化，如蛋白質的變性或凝聚。

凍幹輔料的選擇

凍幹輔料的選擇主要依據藥物的性質和產品的要求，通過試驗確定。一般包括凍幹和儲存時的保護劑、形成團塊的賦形劑以及其他提高產品穩定性的保護劑如抗氧化劑等。根據輔料的作用可有以下幾類：

（1）填充劑或賦形劑：用作防止活性物質在抽真空時與水蒸氣一起飛散，如甘露醇、肌醇、乳糖、葡聚糖、甘氨酸、PVP以及膠體物質等。

（2）抗凍劑：如甘油、二甲亞礬、蔗糖、PVP、荔枝AV污在线观看類、醋酸銨、右旋糖酐；

（3）抗氧化劑：如桔酸丙酯、維生素C、維生素E、荔枝视频黄下载、蛋白水解物、硫代硫酸鈉、異抗壞血酸、卵磷脂、抗壞血酸鈉等。類脂類抗氧劑如去甲二氫愈創木酸、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯等。

（4）改善崩解溫度：如葡聚糖、木糖醇蛋白質混合物、甘露醇、右旋糖酐、甘氨酸、PVP等。

（5）酸堿度調節劑：調節溶液的酸堿度到最穩定範圍。如檸檬酸、酒石酸、磷酸、荔枝视频黄下载、山梨醇、氫氧化鈉、碳酸氫鈉等。

（6）緩衝劑：如碳酸氫鈉。

（7）消除美拉德反應（Maillard browing)，如穀氨酸鈉等。

（8）消除自由基團形成，如硫脲、碘化鈉等。

甘露醇——常用的凍幹輔料

甘露醇為白色或無色、無臭的結晶性粉末或自由流動性顆粒。無吸濕性，化學穩定性好。具有多晶型。

甘露醇易溶於水，微溶於乙醇；熔點為166~168℃，5.07%（w/v)的水溶液與血清等滲。甘露醇在幹燥狀態下及溶液中穩定，其溶液可過濾滅菌或熱壓滅菌，必要時也可重複熱壓滅菌而不影響其理化性質；甘露醇不呈Maillard反應。但20%（w/v）或更高濃度的甘露醇溶液可能在氯化鉀或氯化鈉存在下發生鹽析；圖片

在冷凍幹燥製劑中，甘露醇是最常用的冷凍幹燥製劑的輔料。一般甘露醇（20%~90%，w/w）作為載體可形成疏鬆結實的均勻骨架，以改善西林瓶中冷凍幹燥製劑的外觀。目前已知凍幹甘露醇有三種多晶型，每一種所占的比例由冷凍技術決定。

已列入GRAS，在歐洲允許作為食品添加劑應用。已載入FDA《非活性組分指南》中，除可用於口服給藥外，還可用於肌內注射、靜脈注射（10%）、皮內注射和皮下注射以及輸注（2%~10%）等。另外，BP和UK許可用於注射給藥和腸道給藥。

無菌過濾

蛋白藥物常用0.22μm微孔濾膜過濾器來進行無菌過濾，濾器使用前後要進行完整性檢測；過濾主要目的有除菌、濾除顆粒物、除內毒素；